Tirozinemija tip 1
Tirozinemija tip 1 (HTI) je vrojena bolezen katabolizma (razgradnje) aminokisline tirozina zaradi zmanjšane ali odsotne aktivnosti encima fumarilacetoacetat hidrolaze (FAH), kar se v poteku bolezni kaže kot napredujoča jetrna okvara, motnja delovanja ledvičnih tubulov, porfiriji podobne presnovne krize ter dramatično izboljšanje prognoze bolezni ob uvedbi zdravljenja z nitizinonom (Orfadin®, Sobi).
Angl.: Tyrosinemia type 1
Mednarodna okrajšava: HTI
Koda bolezni: ORPHA: 882, ICD-10: E70.2, OMIM: 276700
Povzetek podatkov o bolezni
Epidemiologija
Pojavnost bolezni ob rojstvu je 1/100 000, v nekaterih regijah pa je veliko pogostejša (npr. v Québecu v Kanadi).
Klinični opis bolezni
HT1 je klinično raznolika bolezen. Simptomi in znaki bolezni se lahko začnejo v prvih mesecih (redkeje tednih) življenja (akutna oblika), med 6. in 12. mesecem življenja (subakutna oblika) ali pa v kasnejših letih otroštva in vse do odrasle dobe (kronična oblika bolezni). Pri akutni obliki bolezni prevladujejo znaki in simptomi jetrne odpovedi (npr. hemoragična diateza, hipoglikemija, ascites) s pogostimi sepsami in hitrim napredovanjem bolezni. Običajno je prisotna tudi blaga okvara proksimalnih ledvičnih tubulov. Subakutna oblika bolezni se kaže s podobnimi simptomi in znaki, vendar je klinična slika manj izrazita, običajno je prisotna hepatomegalija ali hipofosfatemični rahitis (zaradi ledvične okvare). Sočasna okužba lahko povzroči jetrno krizo in odpoved. Kronična oblika bolezni se kaže s sekundarno hepatomegalijo ob cirozi ter pogosto s tubulopatijo, ki vodi v rahitis ter ledvično odpoved. Nevrološka kriza se pojavi redko, vendar lahko zaplete katerokoli obliko bolezni, ki ni ustrezno zdravljena. Kriza je po poteku in klinični sliki podobna kot pri akutni intermitentni porfiriji in se kaže z bolečimi parestezijami (ob katerih bolnika sili v opistotonus ali samopoškodovanje), avtonomnimi znaki (s hipertenzijo, tahikardijo, ileusom) ter dihalno odpovedjo. Vsi bolniki imajo povišano tveganje za razvoj sekundarnega hepatocelularnega karcinoma (HCC) zaradi jetrne ciroze.
Etiologija
Pomanjkanje fumarilacetoacetat hidrolaze, FAH (15q23-q25) povzroči kopičenje fumaril- ter maleil-acetoacetata, kar okvarja jetra ter ledvice. Kopičenje presnovkov teh izhodiščnih metabolitov (sukcinil-acetona (SA) ter sukcinil-acetoacetata (SAA)) vodi v kopičenje delta-aminolevulinata (δ-ALA), kar povzroči inhibicijo sinteze porfobilinogena ter porfiriji podobne krize.
Diagnostične metode
Sintetska funkcija jeter je običajno resno prizadeta, tako, da sta prisotni koagulopatija ter hipoalbuminemija. Povišan nivo SA v suhi kaplji krvi, v plazmi ali urinu je patognomoničen. Drugi bolezenski odstopi so še povišan koncentracija α-fetoproteina v krvi (posebej pri akutno bolnih otrocih), povišana raven tirozina, fenilalanina in metionina v plazmi, povišano izločanje δ-ALA v urinu ter kazalci Fanconijeve tubulopatije. Potrditvena diagnostika je običajno z analizo FAH gena.
Diferencialna diagnoza
Diferencialne presnovne diagnoze vključujejo klasično galaktozemijo, dedno fruktozno intoleranco ter pomanjkanje fruktoza- 1,6- difosfataze, Wilsonovo bolezen ter nekatere mitohondrijske bolezni. Prenatalna diagnostika je ob znani družinski vzročni mutaciji možna preko analize mutacij z biopsijo horionskih resic ali preko določanja aktivnosti FAH v biopsiji horionskih resic ali amniocintezi. Testiranje novorojencev za to bolezen je vključeno v presejalne test novorojencev tudi v Sloveniji.
Genetika in genetsko svetovanje
HT1 je avtosomno recesivna motnja z 25% tveganjem za prisotnost bolezni pri potomcih.
Obravnava in zdravljenje
Takoj po potrditvi diagnoze (ali že, ko je glede na izvide opravljenih preiskav ta zelo verjetna) je uvedeno zdravljenje z nitizinonom oralno v dnevnem odmerku 1-2 mg/kg telesne teže ter urgentno zdravljenje akutne jetrne odpovedi, v kolikor je to potrebno. Vzporedno s temi ukrepi se uvede tudi omejitev vnosa beljakovin s prehrano (omejitev tirozina in fenilalanina).
Bolnika zdravi in spremlja specializiran oddelek usmerjen v delo s prirojenimi presnovnimi boleznimi. Transplantacija jeter je terapevtska možnost pri akutni jetrni obliki bolezni (če se jetrna funkcija v tednu dni od pričetka zdravljenja z nitizinonom ne popravlja), pri sumu na HCC, pri nerednem jemanju ali zavračanju medikamentozne terapije ali kadar medikamentozna terapija ni na voljo.
Prognoza
Zdravljenje z nitizinonom v kombinaciji z omejitvijo dietnega vnosa beljakovin za večino bolnikov pomeni preživetje in dobro kakovost življenja. Prognozo zaznamuje povišano tveganje za HCC.
Strokovni članki
Smernice za zdravljenje tirozinemije tip 1 (članek v angleščini)
Strokovni pregledMojca Žerjav Tanšek dr.med., oktober 2018
