Metilmalonska acidemija
Metilmalonska acidemija (MA) je posledica zmanjšanega ali odsotnega delovanja mitohondrijskega encima metilmalonil-CoA mutaze. Pojavlja se v dveh oblika: blažja oblika, ki je v redkih primerih odzivna na zdravljenje z vitaminom B12 (mut -) in na vitamin B12 neodzivna težja oblika (mut 0). Najpogostejša klinična slika je motnja zavesti s ketoacidozo, bruhanjem, dehidracijo, hipotonijo in razvojnim zaostankom.
Angl.: Methylmalonic aciduria without homocystinuria
Mednarodna okrajšava: MA
Koda bolezni: ORPHA: 293355, ICD-10: E71.1, OMIM:
Povzetek podatkov o bolezni
Epidemiologija
Prevalenca metilmalonske acidemije je ocenjena na 1/48.000 do 1/61.000 v Severni Ameriki ter na 1/26.000 na Kitajskem (te vrednosti lahko vključujejo tudi bolnike z metilmalonsko acidemijo s homocistinurijo).
Klinični opis bolezni
Najpogosteje se znaki bolezni pojavijo že kmalu po rojstvu z akutnim poslabšanjem kliničnega stanja novorjenca in laboratorijsko hiperamoniemijo ter metabolno acidozo, lahko pa se bolezen razkrije tudi kasneje v vsaki starosti.
Nekaj dni po rojstvu ali pa kasneje v vsakem stanju katabolizma s prenizkim kaloričnim vnosom pride do katabolizma strukturnih telesnih beljakovin in posledičnega porasta patoloških presnovkov okvarjene presnovne poti, kar vodi v akutno iztirjenje metabolizma z metabolno acidozo in hiperamoniemijo, ki lahko vodi v komatozno stanje in ogroža življenje, če bolezen ni ustrezno zdravljena. Prognoza je v veliki meri odvisna od trajanja kome in stopnje hiperamoniemije, predvsem v obdobju novorojenca. Kasneje v otroštvu ali tudi odraslosti se bolezen lahko kaže bolj heterogeno tako z akutnimi kot tudi kroničnimi znaki in simptomi. Bolezen vpliva na kognitiven razvoj otroka, predvsem pa se kaže kot kronična ledvična bolezen, redkeje na drugih organskih sistemih. Zgodnja oblika bolezni ima bolj neugoden potek kljub ustreznemu zdravljenju z nizkobeljakovinsko dieto in karnitinom.
Prognoza je dobra le v oblikah, ki so odzivne na zdravljenje z visokimi odmerki vitamina B12 (predvsem cblA tip MA, ki ima z zgodnjim zdravljenjem dobro prognozo). Pomembna je čim hitrejša diagnoza in ustrezno zdravljenje, vključno z hemoperfuzijskim / hemodializnim odstranjevanjem amonijaka pri hiperamoniemiji, zato je obravnava bolnikov potrebna v specializiranih metabolnih centrih z 24 urno pripravljenostjo.
Klinični znaki se tudi kasneje v otroštvu ob nastanku presnovne krize kažejo kot letargičnost, neuspevanje, ponavljajoče epizode bruhanja, dehidracije in dihalne stiske ter hepatomegalija, mišična hipotonija, razvojni zaostanek, kognitivni primanjkljaj in motnje zavesti s komo. Dolgoročne posledice vključujejo nevrološko okvaro zaradi metabolne kapi, ki prizadene možgansko deblo ter končno stopnjo ledvične odpovedi.
Ob vodenju bolnika je potrebno spremljati sekundarne dolgoročne posledice MA: motnjo kognitivnega razvoja, progresivno okvaro ledvic (tubulointersticijski nefritis), metabolna iztirjenja (krize) z možno okvaro bazalnih ganglijev (»metabolna kap«) in posledično gibalno motnjo s horeoatetozo, distonijo in plegijo, zastoj rasti, imunske pomanjkljivosti, atrofija optičnega živca.
Diagnostične metode
Velja pravilo, da pomislimo na MA pri vsakem težko bolnem novorojencu z akutnim hitrim slabšanjem stanja in encefalopatijo. Ob tem v laboratorijskih izvidih ugotavljamo metabolno acidozo (povečana anionska vrzel), motnjo metabolizma glukoze, povišan laktat, hiperamoniemijo, levkopenijo in trombocitopenijo, in/ali ketone v urinu (posebno pri novorojencu). Analiza urina s kromatografijo z masno spektrometrijo pokaže značilen vzorec, ki je prisoten tudi med presnovnimi iztirjenji. Potrditvena diagnostika je z analizo encimske aktivnosti ali z molekularno analizo gena.
Diferencialna diagnoza
Na vitamin B12-odzivna metilmalonska acidemija je posledica pomanjkanja encimske aktivnosti v sintezi adenozilkobalamina (AdoCbl) zaradi bolezenske spremembe v genih pri presnovi kobalamina (cblA, cblB or cblD varianta 2 [cblDv2]). CblA je posledica mutacije gena MMAA (4q31.1-2), cblB mutacije gena MMAB (12q24.1), cblDv2 mutacije gena MMADHC (2q23.2) in mut 0 ter mut – mutacije gena MUT (6p21). Vse oblike bolezni se dedujejo avtosomno recesivno. Bolniki z mut 0 ali cblB obliko bolezni so huje prizadeti kot bolniki z cblA, cblDv2 ali mut –.
V testu odzivnosti za vitamin B12 se uporablja hidroksikobalamin 1 mg intramuskularno, pred in po aplikaciji izmerimo celokupni homocistin in metilmalonsko kislino v urinu.
Genetika in genetsko svetovanje
Metilmalonska acidemija je dedna bolezen, ki se deduje avtosomno recesivno. Vzrok je bolezenska sprememba gena MUT (6p21).
Obravnava in zdravljenje
Akutno zdravljenje novorojenca obsega: Stabilizacija bolnika in odvzem vzorcev za dg. (filter, plazma, urin), infuzija intravenske glukoze, prenehanje vnosa beljakovin, terapija z L-karnitinom, zdravljenje hiperamoniemije, zdravljenje acidoze, v redkih primerih dodatek karbamilglutamata. Pri novorojencu z amonijakom v krvi več kot 400 – 500 µmol/l je priporočena veno-venska hemofiltracija oz. če to ni mogoče hemodializa.
Acidozo (pH<7,1 kot znak težkega poteka) lahko korigiramo previdno z i.v. bikarbonatom, če vztraja po prvih ukrepih zdravljenja, vendar ne agresivno s ponavljajočimi bolusi (nevarnost hipernatremije, možganskega edema). Pomembna je vloga izkušenega specialista intenzivne medicine ob istočasni korekciji elektrolitov in osmolarnosti.
Priporočeno je, da se pri bolnikih izogibamo uporabi sledečih zdravil: kortikosteroidi (razen v urgentnih pogojih, dovoljeni pa so inhalacijski), valproat (poskušati izbrati drugo alternative in uporaba le izjemoma), nefrotoksična zdravila (ciklofosfamid), kemoterapevtiki in zdravila, ki podaljšujejo QTc dobo.
Bolniki imajo v obsegu kroničnega zdravljenja poleg L-karnitina tudi nizkobeljakovinsko dieto (omejitev naravnega beljakovinskega vnosa po najnižjem priporočilu WHO), potrebno pa je zagotoviti esencialne potrebe po prekursorskih aminokislinah. Količina naravnih beljakovin zavisi od starosti, rasti, metabolne stabilnosti in teže bolezni. Uporaba prehranskega dopolnila z medicinsko indikacijo – to je sintetičnega preparata z zmanjšanimi oz. odstranjenimi prekursorskimi aminokislinami je smiselna predvsem, če bolnik z naravnimi beljakovinami ne doseže esencialnih potreb
Društva bolnikov
V Sloveniji ni društva, ki bi vključevalo bolnike s to boleznijo, se pa lahko organizirajo v okviru krovne organizacije bolnikov Združenja za redke bolezni Slovenije
OAA (Organic Acidemia Association) kot del NORD – National Organization for Rare Disorders v Združenih državah Amerike;
Strokovni pregledMojca Žerjav Tanšek dr.med., oktober 2018
