Glutarična acidemija tip 2 – Pomanjkanje multiplih acil-CoA dehidrogenaz
Je klinično heterogena bolezen, ki predstavlja motnjo v oksidaciji maščobnih- in amino-kislin. Razpon klinične slike je od težke oblike bolezni, ki se izrazi v novorojenčkovem obdobju z metabolno acidozo, kardiomiopatijo ter jetrno boleznijo, do blage oblike bolezni, ki se izrazi v otroški ali odrasli dobi z epizodičnimi presnovnimi iztirjenji, mišično oslabelostjo ter dihalno odpovedjo.
Angl.: Multiple Acil-CoA Dehydrogenase Deficiency
Mednarodna okrajšava: MADD
Koda bolezni: ORPHA: 26791, ICD-10: E71.3, OMIM: 231680
Povzetek podatkov o bolezni
Epidemiologija
Pojavnost ob rojstvu je ocenjena na 1 na 200 000, vendar variira med državami in etničnimi skupinami.
Klinični opis bolezni
Bolnike z MADD lahko razdelimo na tri klinične fenotipe: 1) razvoj bolezni v novorojenčkovem obdobju ter prirojene anomalije, 2) razvoj bolezni v novorojenčkovem obdobju, brez prirojenih anomalij (obe obliki predstavljata hudo obliko bolezni, angl. MADD-severe) ter 3) blaga in/ali oblika bolezni s poznim razvojem bolezenskih znakov (late-onset, angl. MADD-mild). Otroci s hudo obliko bolezni se pogosto rodijo nedonošeni, bolezen se izrazi s hudo neketotično hipoglikemijo, hipotonijo, hepatomegalijo ter težko metabolno acidozo že znotraj prvih 24 ur življenja. Običajno so prisotne tudi displastične ledvice z multiplimi cističnimi spremembami ter dizmorfni znaki obraza (nizko položena ušesa, visoko čelo, hipertelorizem, hipoplastičen osrednji del obraza), deformacije stopal ter anomalije zunanjega spolovila. Smrt običajno nastopi v prvem tednu življenja. Dojenčki iz druge fenotipske skupine razvijejo bolezenske znake v prvih 24-48 urah življenja, ki se izrazijo kot hipotonija, tahipnea, hepatomegalija, metabolna acidoza ter hipoketotična hipoglikemija. Večina umre v prvih tednih življenja, opisani so primeri, ko so dojenčki preživeli nekaj mesecev, vzrok smrti je bila nato huda kardiomiopatija. Dojenčki z blago obliko bolezni kažejo širok razpon klinične slike: od pojava intermitentnih epizod bruhanja, metabolne acidoze in hipoketotične hipoglikemije (+/- prizadetost srca) v prvih mesecih življenja do razvoja bolezni v adolescenci ali odraslem obdobju z akutno klinično sliko podobno Reyevem sindromu, ketoacidozo ter miopatijo s kopičenjem maščob. Slednja podskupina se običajno ugodno odzove na zdravljenje z riboflavinom.
Etiologija
MADD povzroča bolezenska različica genov ETFA (15q23-q25), ETFB (19q13.3-q13.4) ter ETFDH (4q32-q35), ki kodirajo alfa ter beta podenoto flavoproteina v verigi za prenos elektronov (ETF) ter ETF- koencimQ oksidoreduktazo (EFT-QO). Disfunkcija flavoproteinov vodi v okrnjeno oksidacijo maščobnih kislin in vpliva na presnovo aminokislin valina, levcina, izolevcina, triptofana in lizina.
Diagnostične metode
Analiza organskih kislin v urinu pokaže različne vzorce povišanih nivojev dikarboksilnih kislin, glutarične kisline, etilmalonske kisline, 2-hidroksiglutarata ter konjugatov glicina. Acilkarnitini v krvi kažejo višje vrednosti C4-C18 molekul, čeprav imajo bolniki lahko hudo pomanjkanje karnitina, kar v tej analizi omejuje stopnjo opaženih nenormalnih meritev. Ocena oksidacije maščobnih kislin ter acilkarnitinov (po inkubaciji s palmitinsko kislino) na nivoju fibroblastov je običajno bolezensko spremenjena. Končna postavitev diagnoze je s potrditvijo prisotne vzročne mutacije. Programi presejanja novorojencev so dostopni v nekaterih državah, od leta 2018 tudi v Sloveniji. Prenatalna diagnostika je možna, kadar sta v družini znani 2 bolezenski mutaciji.
Diferencialna diagnoza
Diferencialne diagnoze so avtosomno recesivna policistična ledvična bolezen, neonatalna oblika pomanjkanja encima karnitin palmitoil-transferaze II, Zellwegerjev sindrom ter motnje biosinteze sterolov.
Genetika in genetsko svetovanje
MADD je avtosomno recesivno obolenje, možno je genetsko svetovanje.
Obravnava in zdravljenje
Zdravljenje za hujše fenotipe vključuje omejitev vnosa maščob ter beljakovin, prehrana temelji na visokem vnosu ogljikovih hidratov. Nujno je strogo izogibanje stradanju ter drugim stresnim sprožilcem. Urgentno zdravljenje je nujno ob vsakem presnovnem iztirjenju. Nadomeščanje vnosa riboflavina v dnevnem odmerku 100-400 mg je učinkovito pri bolnikih z razvojem klinične slike v adolescenci ali odrasli dobi, pri nekaterih je učinkovito tudi dodajanje koencima Q10. Pri zmerno hudih oblikah bolezni se uspešno uporablja 3-hidroksibutirat, vendar so potrebne nadaljnje študije za varno širšo uporabnost zdravljenja.
Prognoza
Huda oblika MADD v prvih dneh po rojstvu je neizogibno smrtna. Blažje oblike bolezni imajo ugodnejšo prognozo.
Strokovni pregledMojca Žerjav Tanšek dr.med., oktober 2018
