Bolezni dihal

Cistična fibroza

Je kronična, večorganska, genetska bolezen, za katero je značilna visoka vsebnost soli v znoju in izločanje preveč goste sluzi zlasti v dihalnih poteh, pljučih, trebušni slinavki in prebavilih.

Angl.: Cystic fibrosis

Mednarodna okrajšava: CF

Koda bolezni: ORPHA: 586, ICD-10: E84.0, E84.1, E84.8, E84.9, OMIM: 219700

Povzetek podatkov o bolezni

Epidemiologija

Cistična fibroza je najpogostejša kronična dedna bolezen pri belcih. Pogostnost se razlikuje med populacijami, v azijskih in afriških državah je pogostnost precej manjša kot pri populaciji v Evropi in Severni Ameriki. Najvišja pojavnost bolezni je na Irskem 1:1.800, najnižja pa na Finskem 1:20.000. V Sloveniji je pojavnost CF 1:4.500 živorojenih otrok. Na svetu je danes okrog 70.000 bolnikov s CF, približno 35.000 jih živi v Evropi. V Sloveniji je danes okrog 100 bolnikov, 85 je otrok in mladostnikov, ostali so odrasli.

Klinični opis bolezni

CF je kronična, napredujoča bolezen, ki prizadene številne organe, predvsem pa dihala in prebavila. Običajno je odkrita v otroštvu, blaga oblika bolezni pa je lahko v državah brez presejalnega testiranja ob rojstvu, diagnosticirana šele v mladostniški ali celo odrasli dobi. V zgodnjem otroštvu se najprej običajno pojavijo težave s prebavili. Za novorojenčkovo obdobje je značilen mekonijski ileus. Pri posameznih dojenčkih odkrijemo bolezen zaradi hiponatremične hipokloremične dehidracije ob driski ali v vročih poletnih mesecih. Otroci običajno slabo pridobivajo telesno težo, lahko odvajajo mastno blato, imajo napihnjen trebušček ali bolečine v trebuhu. Pri nekaterih se težave pojavijo kasneje. V tem primeru je v ospredju prizadetost dihal. Otroci sočno kašljajo, ob tem izkašljujejo rumeno ali zeleno sluz, prebolevajo pogoste okužbe spodnjih dihal, kot sta bronhitis in pljučnica. Lahko imajo tudi težave, podobne astmi. Pri starejših otrocih so prvi znak bolezni lahko nosni polipi. Redko se bolezen odkrije šele v odrasli dobi zaradi neplodnosti pri moških in zmanjšane plodnosti pri ženskah. Umrljivost in obolelost sta običajno odvisni predvsem od prizadetosti pljuč.

Etiologija

CF se deduje avtosomno recesivno. To pomeni, da se prenaša s staršev, prenašalcev mutacije, na otroka, pri katerem se bolezen izrazi. Verjetnost, da bo otrok staršev, prenašalcev okvarjenega gena, zbolel za CF, je 25 %.

Gen za cistično fibrozo imenovan CFTR (angl. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator- regulator transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi) se nahaja na dolgem kraku kromosoma 7, na mestu 7q31.2. Gen CFTR kodira beljakovino CFTR. Beljakovina CFTR je kloridni kanalček, ki se nahaja na apikalni membrani vseh epitelijskih celic v našem telesu. Zato mutacija gena, ki spremeni delovanje beljakovine CFTR, prizadene več organov. Na potek bolezni, kakovost in trajanje življenja ljudi s CF pa najbolj vpliva prizadetost dihal. Okvara ali sprememba kloridnega kanalčka ima za posledico namesto viskozne, gosto, lepljivo sluz v dihalih, ki je odlično gojišče za bakterije in glive. Prisotnost le-teh povzroča vztrajajoče kronično vnetje ter zato kronične spremembe dihalnih poti. Napredovanje kroničnih sprememb skozi več let vodi v kronično dihalno odpoved, potrebo po presaditvi pljuč in pa v smrt.

Danes je znanih že več kot 2000 sprememb v genu CFTR, za vse pa še ne vemo, kako težko obliko bolezni povzročajo. Glede na tip mutacije in vpliv mutacije na beljakovino CFTR razdelimo mutacije gena CFTR v 6 razredov. Mutacije razreda I in II povzročajo popolni izostanek ali pa zmanjšano količino nedelujoče beljakovine CFTR na apikalni membrani epitelijskih celic. So najtežje mutacije. Mutacije razreda III in IV povzročajo spremenjeno delovanje beljakovine CFTR in so srednje hude mutacije. Mutacije razreda V in VI so najbolj blage in imajo za posledico zmanjšano količino normalne beljakovine CFTR ali pa njeno hitrejšo razgradnjo.

Mutacija, tradicionalno imenovana, ΔF508 ali delF508, po novi nomenklaturi pa p.Phe508del oz. c.1521_1523delCTT, je najpogostejša mutacija, ki povzroča bolezen. Pojavlja se pri kar 90% bolnikov s CF. Je mutacija razreda II in povzroča najtežjo klinično sliko. Trojček baznih parov T-A-G na mestu 507 gena CFTR kodira aminokislino izoleucin, trojček A-A-A na mestu 508 pa aminokislino fenilalanin. Mutacija delF508del povzroči delecijo nukleotida G na mestu 507 in dveh nukleotidov A-A na mestu 508. Ostane zaporedje nukleotidov T-A-A, ki tudi kodira aminokislino izoleucin. Tako ostane translacija na mestu 507 nespremenjena, na mestu 508 pa izostane sinteza aminokisline fenilalanin. Delecija povzroči izostanek tvorbe ali pa tvorbo spremenjene in zato nepravilno delujoče beljakovine CFTR. Izostanek ali spremenjeno delovanje kloridnega kanalčka spremeni ravnotežje prenosa elektrolitov, predvsem klora, med notranjostjo in zunanjostjo celice. Kadar je mutacija prisotna na obeh alelih, torej v homozigotni obliki, je običajno povezana z značilno klinično sliko. Takrat so prizadeta zgornja in spodnja dihala, prebavila, trebušna slinavka, jetra, žleze znojnice ter reproduktivni organi.

Povezanosti med genotipom in fenotipom še niso povsem jasne. Poleg alelne heterogenosti in pojavljanja večih mutacij v istem genu lahko na fenotip vplivajo številni drugi dejavniki kot so okolje in drugi modificirajoči geni.

Diagnostične metode

Bolnike s CF v Sloveniji trenutno odkrijemo glede na značilno klinično sliko. Najpomembnejši diagnostični kriteriji za cistično fibrozo so:

  • značilna klinična slika kot je neuspevanje, pogoste driske, ponavljajoče okužbe dihal, idr.,
  • vsaj 2x pozitivni znojni test – kloridi v znoju >60 mEq/l na pilokarpinski iontoforezi,
  • z molekularno-genetskimi metodami dokazani 2 mutaciji gena CFTR v poziciji trans, ki povzročata bolezen,
  • povišan IRT pri novorojenčkih in pankreatična elastaza v blatu pri večjih otrocih.

Predrojstvena diagnoza

Predrojstveno testiranje za CF je mogoče z analizo mutacij na vzorcu horionskih resic, vzetih med osmim in enajstim tednom nosečnosti.

Genetika in genetsko svetovanje

Genetsko svetovanje je potrebno nuditi paru, v katerem sta starša nosilca heterozigotne mutacije (opredeljene z rojstvom prvega otroka s cistično fibrozo, družinsko anamnezo bolezni ali po odkritju heterozigotne mutacije pri dojenčku, ki je bil pregledan ob rojstvu).

Obravnava in zdravljenje

Zaradi kompleksnosti bolezni, ne le zaradi večorganske klinične prizadetosti, ampak tudi zaradi vpliva bolezni na vsakdanje življenje, potrebujejo bolniki s CF posebno obravnavo. Danes bolnike s CF obravnavamo in zdravimo po načelu sedmih stebrov, ki so:

  • obravnava v specializiranih centrih za CF,
  • nadomeščanje encimov trebušne slinavke za preprečevanje malabsorpcije,
  • podpora muko-ciliarnega čiščenja dihalnih poti z rednimi inhalacijami hipertonične raztopine NaCl in redno respiracijsko fizioterapijo,
  • zgodnje odkrivanje in eradikacijsko zdravljenje okužbe z bakterijo P. aeruginosa,
  • preprečevanje prenosa okužb med bolniki ter z medicinskega osebja na bolnika in obratno,
  • skrb za dobro prehranjenost z vnosom živil in hiperkaloričnih prehranskih dodatkov za zagotavljanje pokritja 120 % dnevnih energijskih potreb,
  • zgodnje odkrivanje in zdravljenje s cistično fibrozo povezane sladkorne bolezni.

Po priporočilih bolnike obravnavamo in zdravimo v centrih, kjer bolezen in možnosti diagnostike ter zdravljenja dobro poznajo in kjer so najnovejše metode tudi na voljo. Z bolniki in svojci mora delati posebej za CF izurjeno zdravstveno osebje zdravnikov, medicinskih sester, fizioterapevtov, dietetikov, psihologov in socialnih delavcev. Skupina zdravnikov naj bi vključevala pulmologa, gastroenterologa, otorinolaringologa, endokrinologa in ginekologa, ki dobro sodelujejo s kliničnim farmakologom in mikrobiologom. Skupina naštetih specialistov sestavlja tim za CF.

CF je v zadnjem desetletju v ospredju kliničnih raziskav. Odkritju gena leta 1989 je sledilo iskanje in razvoj novih zdravil, ki bi bolezen dokončno ozdravili. Vstopili smo v obdobje natančne medicine (angl. precision medicine), ko z določenimi zdravili zdravimo bolnike z določenimi mutacijami. Nova zdravila imenujemo modulatorji CFTR, njihovo delovanje pa je na ravni vpliva na sintezo, prostorsko strukturo in učinkovitost ali pa na količino beljakovine CFTR. Zdravila so učinkovita samo pri bolnikih z določenimi mutacijami, zaenkrat pa še niso prinesla dokončne ozdravitve bolezni in niso učinkovita pri vseh bolnikih s CF.

Razlika od polletnega preživetja leta 1938 do trenutnega pričakovanega preživetja 40 let je dramatična. Leta 2015 so Burgel s sod. objavili raziskavo, v kateri so iz podatkov državnih registrov bolnikov s CF, združenih v evropskem registru, prikazali, kako se je v zadnjih desetletjih spremenila demografija populacije bolnikov s CF. Bolezen zaradi večje ozaveščenosti zdravstvenega osebja in javnosti odkrivamo prej. Večina evropskih držav ima v nacionalnem preventivnem zdravstvenem programu presejanje novorojenčkov za CF, kjer iz kaplje krvi, odvzete ob rojstvu vseh novorojenčkov, z določitvijo količine imunoreaktivnega tripsinogena postavijo sum na CF in dojenčka usmerijo v ustrezne centre za CF v nadaljnjo obravnavo. Ob tem imamo v razvitem delu sveta tudi boljše možnosti diagnosticiranja bolezni s široko dostopnim znojnim testiranjem in najnovejšimi molekularnogenetskimi preiskavami. Ker pri bolnikih začnemo z ustreznim preventivnim zdravljenjem z izvajanjem redne vsakodnevne inhalacijske terapije in respiracijske fizioterapije že preden so izraženi klinični znaki bolezni, dolgotrajno podaljšujemo čas do nastanka kroničnih sprememb v pljučih. Z rednim jemanjem mikrobioloških vzorcev ob vseh rednih pregledih in poslabšanjih aktivno iščemo bakterijske in glivične okužbe. Na ta način okužbo zgodaj potrdimo in jo z ustreznimi antibiotiki večinoma lahko učinkovito pozdravimo. Z vsemi naštetimi načini obravnave in možnostmi uporabe najnovejših zdravil od nadomestnih encimov trebušne slinavke do inhalacijskih antibiotikov in modulatorjev CFTR odmikamo čas do potrebne presaditve organov, predvsem pljuč, oz. čas do neizogibne kronične odpovedi dihal, ki posledično lahko povzroči smrt. Z matematičnim modelom so iz pridobljenih podatkov iz evropskega registra bolnikov s CF predvideli, da se bo do leta 2025 število bolnikov s CF povečalo za kar 50 %, od tega za 25 % otrok in 75 % odraslih. Po predpostavkah naj bi otroci, ki jih odkrivamo s presejanjem novorojenčkov danes, ob uporabi vseh trenutno razpoložljivih metod zdravljenja, živeli kar 60 let.

Dodatne informacije o bolezni

Strokovni članki

Praprotnik M, Kotnik Pirš A, Aldeco M, Oštir M, Žolnir Dovč M, Krivec U. Clinical data of patients with nontuberculous mycobacteria in a paediatric cystic fibrosis centre in Slovenia. J Cyst Fibros 2018; 17: S87-88

Kotnik Pirš A, Žolnir Dovč M, Krivec U, Aldeco M, Lepej D, Zver A, Praprotnik M. The epidemiology of nontuberculous mycobacteria in a pediatric cystic fibrosis center. J Cyst Fibros 2018; 17: S76.

Kotnik Pirš A, Šmigoc Schweiger D, Praprotnik M, Aldeco M, Zver A, Battelino T, Oštir M, Korenin K, Krivec U. Cystic fibrosis related diabetes, chronic lung infection and low nutritional status increase the risk of cystic fibrosis related bone disease. J Cyst Fibros 2018; 17: S105

Praprotnik M, Kotnik Pirs A, Obran M, Markoska V, Krivec U. The impact of Aspergillus fumigatus on lung function and pulmonary exacerbation in children with cystic fibrosis. J CystFibros 2016; 15: S46–S47.

Kotnik Pirs A, Aldeco M, Lepej D, Praprotnik M, Zver A, Krivec U. Long term effect of chronic Pseudomonas aeruginosa colonization on respiratory and nutritional status of children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2016; 15: S71.

Rodman J, Krivec U, Jackson A. Patient perspectives on electronic access to registry health records: an Irish-Slovene online survey. J Cyst Fibros 2016; 15: S36.

Derichs N, Kotnik Pirs A, Jung A, Aponte GB, Boza ML, etal. Current status of early CF diagnosis in Latin America: results from the 1st LANES meeting. J CystFibros 2016; 15: S19.

Praprotnik M, Kotnik Pirš A, Salobir B, Oštir M, Turel M, Krivec U. Novosti v obravnavi pljučne bolezni pri otrocih in mladostnikih s cistično fibrozo. Zdrav Vestn 2015; 84: 143–52.

Praprotnik M, Bratanič N, Brecelj J, Fležar M, Salobir B, Kobe H, Krivec U. Novosti v obravnavi bolezni prebavil in zapletov pri cistični fibrozi ter organizacija prehoda iz pediatričnega centra v center za cistično fibrozo za odrasle. Zdrav Vestn 2015;84: 222–31.

Kotnik Pirs A, Praprotnik M, Krivec U, Lepej D, Bratina N, Battelino T, Bratanic N. Elevation of 90 minutes plasma glucose during oral glucose tolerance testing predicts development of cystic fibrosis related diabetes and lung function decline. J Cyst Fibros 2015; 14: S103.

Oštir M. Intravenozna terapija na domu pri pacientih s cistično fibrozo. 10. kongres zdravstvene in babiške nege Slovenije. Z optimalnimi viri do učinkovite zdravstvene in babiške nege. 2015

Kotnik Pirš A, Praprotnik M, Trebušak PM, Seme K, Aldeco M, Lepej D, Brecelj J, Bratanič N, Krivec U. Značilnosti otrok in mladostnikov s cistično fibrozo v Sloveniji. Slov Pediatr 2014; 21: 164-71.

Praprotnik M, Kotnik Pirš A, Trebušak Podkrajšek K, Oštir M. Cistična fibroza – nekoč smrtna, danes kronična bolezen. V. Kržišnik C, Battelino T, ur. Izbrana poglavja iz pediatrije 23. Katedra za pediatrijo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. 2014: 168–75.

Praprotnik M, Aldeco M, Lepej D, Kotnik Pirš A, Krivec U. Does genotype influence occurence of hyponatraemic hypochloraemic dehidration in children with cystic fibrosis? Poster. ECFS Conference.Basic Science of Cystic Fibrosis. Malta 2014.

Oštir M. Priporočila za uporabo inhalatorjev v domačem okolju. Slov Pediatr 2013; 20:105-110.

Rodman J, Praprotnik M, Aldeco M, Lepej D, Ostir M, Seme K, U. Krivec U. Outbreak of multidrug-resistant Serratia marcescens etections in a paediatric cystic fibrosis (CF) centre. J Cyst Fibros 2013; 12: S87.

Krivec U, Praprotnik M, Amaddeo A, Poli F. Comparison of patient age at first colonization with Pseudomonas aeruginosa between two neighboring CF centers in Central European Region (Italy/Slovenia). J Cyst Fibros 2012; 11: S86.

Rodman J, Praprotnik M, Kotnik Pirs A, Salobir B, Flezar M, Krivec U. Demographic and clinical characteristics of cystic fibrosis patients in Slovenia J Cyst Fibros 2012; 11: S145.

Oštir M. Vloga medicinske sestre pri obravnavi otrok in mladostnikov s cistično fibrozo/Cistična fibroza pri otrocih in odraslih: zbornik prispevkov. Ljubljana, Sekcija za pediatrično pulmologijo, alergologijo in klinično imunologijo, Združenje za pediatrijo Slovenskega zdravniškega društva, Služba za pljučne bolezni, Pediatrična klinika. Ljubljana, UKC LJ 2011. 33-38.

Oštir M. Celostni pristop k individualni obravnavi otrok s cistično fibrozo in njihovih družin na PeK. V: Medicinske sestre zagotavljamo varnost in uvajamo novosti pri obravnavi pacientov s kroničnimi obolenji : zbornik predavanj.12. simpozij zdravstvene in babiške nege Slovenije, Portorož, 2010; Zbornica zdravstvene in babiške nege.

Oštir M. Inhalacijska terapija pri otrocih s cistično fibrozo. Smernice obravnave otrok s cistično fibrozo; Zbornik predavanj, Olimje, 2009. COBISS.SI-  ID:25656025, ISBN 978-961-6316-42-2.

Oštir M. Medicinska sestra – koordinatorica v multidisciplinarni obravnavi otrok s kronično boleznijo. KONGRES zdravstvene in babiške nege Slovenije (7; 2009; Ljubljana) Medicinske sestre in babice – znanje je naša moč [Elektronski vir] / 7. kongres zdravstvene in babiške nege Slovenije, Ljubljana, 11.-13. maj 2009.

Borinc Beden A, Brecelj J, Bratanič N, Homan M, Homšak M, Jenko K, Kenig A, Oštir M, Skočir L, Širca Čampa A, Vintar Spreitzer M, Kotnik Pirš A. Smernice za obravnavo otrok s cistično fibrozo. V: Izbrana poglavja iz pediatrije 21. Kržišnik C, Battelino T, ur. Medicinska fakulteta v Ljubljani, katedra za pediatrijo. 2009: 137-56.

Kotnik Pirš A, Bornic Beden A. Slovenski register otrok s cistično fibrozo in zgodnje eradikacijsko zdravljenje okužbe z bakterijo Pseudomonas aeruginosa. V: 7. golniški simpozij. Zbornik predavanj. Košnik M, ur. Bolnišnica Golnik – Univerzitetna klinika za pljučne bolezni in alergijo. 2009: 35-7.

Kotnik Pirs A, Borinc Beden A. Registry of Slovenian children with Cystic fibrosis. V: First Eastern European CF Conference. What’s New in the Diagnosis, Treatment and Prevention of Cystic fibrosis. Canki-Klain N, Kavcic S, ur. Clinical genetic society of Croatia. Zagreb University school of medicine. Medicinska naklada, Zagreb. 2008: 27.

Borinc Beden A, Brecelj J, Bratanič N, Homan M, Homšak M, Jenko K, etal. Smernice za obravnavo otrok s cistično fibrozo. Zdrav Vestn 2008; 77: 679–92.

Oštir M. Inhalacijska terapija – zagotavljanje kakovosti. V: Oštir M, Maček V, ur. V: Astma pri otroku. Zbornik predavanj za medicinske sestre; 2007; 44–49.

Oštir M. Kakovosti inhalacijske terapije pri otrocih s cistično fibrozo. V: Kadivec S, ur. Golniški simpozij 2007. Zbornik predavanj Zdravstvena obravnava bolnika z obstruktivno boleznijo pljuč in alergijo: program za medicinske sestre in zdravstvene tehnike; 2007; 48-53.

Oštir M. Vloga medicinske sestre pri obravnavi otroka s cistično fibrozo. V: Borinc-Beden A, Krivec U, editors. Zbornik prispevkov Cistična fibroza: smernice sodobnega zdravljenja; 2007 Feb; Ljubljana. Ljubljana: Pediatrična klinika, 2006; 45-8.

Društva bolnikov

Register

Od leta 2007 je tudi Slovenija vključena v Evropski register bolnikov s cistično fibrozo. Vsakoletna poročila registra so objavljena in prosto dostopna:

Strokovni pregled

Ana Kotnik Pirš, dr.med. in Uroš Krivec, dr. med., avgust 2018